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顾维钧这位美国哥伦比亚大学的高材生，跟当时的美国驻华公使芮恩施有着密切的交往。据他自己说，在征得总统和总长同意的情况下，每次在外务部开完会之后，当晚，最迟第二天，他就会把情况通报给芮恩施和英国公使朱尔典。芮恩施的回忆也证实了这一点，他的话表明，美国人在了解谈判进程方面具有主动性：“当我对正在发生的事情有所风闻后，便立刻提醒中国人：由于正在讨论的问题密切影响到美国在华的权利，我必须了解全部情况，以便我的政府按照有关中国独立的条约和协议，采取必要的步骤来维护它的利益。中国人当然是满口答应照我的要求办的。我同中国内阁成员和外交部官员的交往并不限于正式的会见和宴会。我们曾多次相互拜访，免掉了种种官场客套，谈至深夜。”
保不住密的中国人，这一次把自己的“毛病”当成了武器，发挥到了极致。尽管日本人再三施加压力，严重警告中国人不许对外走漏消息，但是消息还是在第一时间传遍了世界。据中国驻英公使施肇基的电报，日本人1915年1月18日提出二十一条，最迟到2月13日，英国《泰晤士报》有关二十一条的社论就已经出笼。但是，《泰晤士报》的社论，显然让希冀英国人“主持公道”的中国人失望了，居然半个屁股坐在日本人一边，认为日本提出的条件，“既非苛刻，亦非不公允，且并未侵及中国领土之完全、机会均等，及开放门户各主义”，而且“深信日本之志愿与英国相同，无非欲借此时机以求明定中日间之地位及巩固远东之平和而已”。只是在社论的末尾，半吞半吐地提道，日本所开列的条件，有数款“不免欲将中国归日本保护，此与英国在中国主张门户开放之政策不符”。显然，英国由于正在陷于欧战，而且跟日本有英日同盟的关系，所以，不大可能出来主持公道。2月18日，才有署名文章提出，认为日本的要求，与英日同盟相背，要求将二十一条全文从速公布。日本人当然知道中国人不会真的会为他们保密，在第二次会谈时，他们就发现北京的《顺天时报》和上海的外国报纸，已经听到了风声，而且日本代表还为此质问中国代表。只是，中国方面一推六二五，日本人也没辙。
其实，在北京的英国公使朱尔典，跟美国公使芮恩施一样，从中日交涉的第一天开始，就知晓二十一条的基本内容。美国公使芮恩施后来回忆说， 虽然1月22日他才知道二十一条的全部内容，但不代表他此前一无所知。不过，虽然他们并不喜欢日本人这种背后下手的偷偷摸摸的行为，但却显然不打算有所作为。相对而言，英国人的绥靖意图更明显些，正在忙于欧洲战事的英国人，此时显然需要日本这个远东的盟友，不打算为了中国，或者在为中国的枝节利益，得罪日本。只要日本不能独占中国，英国人一切都好商量。英国人在整个交涉过程中，所做的，只是请驻日大使见了一次日本外相，装模作样地“劝说”了一下而已，唯一像样一点的表示，就是在日本最后摊牌的前夕，英国人告知日本方面，“如斥诸强压手段时，应先咨询英国之意见”。相对来说，美国人的态度要积极一点，义愤一点，但也远没有到为了中国跟日本翻脸的程度。美国公使芮恩施对中国人很有好感，而且在驻华公使中，也属于少见的有正义感的人，不过，他的义愤，也只是义愤而已，除了迭次电告美国总统，中日两边劝说，“亦无善策”。最后，美国政府给中日双方一个照会，说是中日两国的交涉和今后签订的条约，如有损害美国在华利益、门户开放政策以及中国领土和统治权完整者，“美国政府决不承认”。
在二十一条的交涉期间，有一位在华资深的记者，跟美国公使说：“当我们在这儿欢乐的时候，中国的主权却像一朵云向东方飘去了。朝鲜的戏剧又重演了。”经过两个多月的交涉之后，这朵云，终于快要飘到东京了。5月7日，丧失了耐性的日本人，对中国发出了最后通牒，限中国政府5月9日午后6时为限，作出答复，否则采取“认为必要之手段”，即武力解决。
第二天，袁世凯把在京所有的有全权和挂名政治头面人物召集到一起，开了一个决策会议。显然，他心里有数，日本的最后通牒，对他而言，只有接受一条路可走，但他不想承受一个“卖国”的罪名，即使要承担，也要大家来做个见证。在会上，参与交涉的人员，详尽地汇报了整个交涉过程，然后袁世凯让大家拿意见。据参加会议的曹汝霖回忆，在会上，后来被人骂为亲日的陆军总长段祺瑞，当即表示应该拒绝签字，力主抵抗。他认为，这样迁就，何能立国？“宁为玉碎，不为瓦全。”14美国公使芮恩施也提道，在这个会议上，产生激烈的争论，“有人认为屈膝投降将意味着国家的崩溃。它将使政府丧失一切权力和公众的支持，而抵抗则将使全国团结起来”。持这种主张的人认为，日本固然可以占领中国大片的领土，但却无法合法拥有这些土地，日本这样做，会遭致世界的谴责，而且，等到欧战结束，欧美列强就会出面干涉。持这种主张的人中，不止段祺瑞一个，时任总统府高级军事顾问和总统英文秘书的蔡廷干，也这样主张，宁可跟日本人打游击，也不屈服。这位留美幼童，这位在甲午战争中因受伤被抓到日本的海军将领，当年就以坚贞不屈赢得过日本人的尊重，此时依然强项如旧。不仅如此，在交涉期间，当日本在中国的南满和山东频繁调动军队，为谈判施加压力之际，段祺瑞也暗中调动军队，以至于得到消息的英国公使朱尔典十分担心，双方会擦枪走火。
此时的欧洲列强驻华使节，全体一致力劝中国政府接受日本的条件，英国公使朱尔典据说还亲自面见袁世凯，以30年老朋友的身份，劝说袁世凯屈服，说是埋头建设10年，再来说话。美国政府虽有不满，但并不打算为中国出头，芮恩施也只好徒呼负负。至于俄国则只关心他们在北满的利益有没有受到伤害，法国则只要日本方面尊重1907年跟日本签订的条约，根本不打算多嘴，相对于中国，他们更看重的是跟日本的关系，因欧战正胶着，犯不着跟日本翻脸。况且，在丛林时代，长獠牙的，只尊重长獠牙的同类。
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其实，当时的中国政府，在谈判过程中，就已经有这个思想准备，接受除第五号以外的二十一条所有条款。为此，他们还特意央求担任总统府顾问的日本人贺长雄，回国去跟日本元老疏通，希望日本方面，不再坚持第五号。据曹汝霖回忆，说是贺长雄回到日本之后，发现日本元老其实并不知晓有第五号这回事。日本学者升味准之辅的《日本政治史》，也提到自大隈内阁上台之后，其外相加藤破坏了1898年以来，向元老传阅外交文书的惯例，而代之以事后简单的汇报。二十一条的要求，并没有跟元老商议，甚至连具体条文都没能给元老们看。看来，曹的回忆有点根据。当然，即便是专横的日本大隈内阁，也并没有指望中国政府会接受第五号，因此，提出的时候，就是用特殊的字体单列的，如果能迫使中国人认账算捡着。只是，参与交涉的日本外交官，在中国待久了，骄横之气日长，立功心切，谈着谈着，似乎就忘记了第五号原本是“劝告”条款。在交涉之前，日本公使日置益特意为谈判递呈长篇条陈，提出要采取利诱和威压双管齐下的手段，迫使中国政府屈服，具体开列的利诱手段有四：一，在一定条件下，将胶州湾归还中国。二，保证袁世凯及其政府的安全。三，取缔在日本保护下的革命党、宗社党和留学生及日本浪人针对中国政府捣乱行为。四，收买袁世凯和政府各部部长的个人。此外，还可以考虑同意修改关税税率。而威压手段则是调动山东的日军以武力威胁，及利用革命党和宗社党人颠覆中国政府。而丝毫没有提到第五号可以考虑放弃，作为谈判的底线。
必须说明的是，经过中国政府走后面的运作，日本的最后通牒里，不再坚持第五号，而中国政府也就接受了这种屈辱的“城下之盟”，二十一条除了第五号之外，至多做了一点细微的技术上的修改，全部接受，而且留下来一个尾巴：第五号容后商议。即便是日本这么一点不是让步的让步，中国方面也他们留足了面子。对此，当时参与交涉的外交部次长曹汝霖，即使在许多年后，依然感到有那么一丝欣慰。而当时的驻日公使陆宗舆，甚至在回忆录中表示，他没有以日本不坚持第五号为己功，说明了他的低调。
不过，此时作为中华民国终身大总统的袁世凯，心情可是相当的糟。5月14日，袁世凯对自己的文武百官，下了一道密谕，视接受二十一条为奇耻大辱，“疾首痛心，愤惭交集”，要大家一定发愤，“日以亡国灭种四字悬诸心目”，卧薪尝胆。言语不可谓不沉痛，最后说道，如果经此事变，国人再不奋起，世界将视中国人无做人类之资格。即后来我们常说的，被开除球籍。而中国被迫接受二十一条的日子，5月9日，从此变成法定的“国耻日”。只是，这样的国耻日，以后越来越多。
袁世凯在中国近代史上，是个白鼻子的人物，大陆和台湾编写的近代史自不必说，就连西方流行的中国近代史教材，比如徐中约的书，里面的袁世凯，也是一副丑角形象。但是，签完二十一条的袁世凯，应该说是中国最懊丧的人。二十一条的签订，未必能真的灭掉中国，但却真真切切地把袁世凯毁了大半。当时的日本其实未必不知道，尽管他们觉得一战是个扩张他们在中国势力的大好时机，但真的把偌大的中国一口吞下，以当时日本的国力，还是有点蛇吞象的意思，这也是为什么他们要把变中国为朝鲜的第五号单独列出，实在不行就退回来的原因。但是，明知道对方无论如何不能接受，而且自己这方面也不打算用武力压迫对方接受，还是要将这些条款提出来，最大的效应，就是可以混淆视听，中国政府只要最终签字认账，在外面看来，就等于签了包括第五号在内的卖身契。当时的对外交涉，都是秘密进行的，外界无从知晓真相，卖国的帽子，想不戴势所不能。
当然，也可以说，日本人对袁世凯一向没有好感，因为从历史上看，袁世凯的发迹，恰是在朝鲜与日本人斗智斗勇之时。最初，日本人还吃了袁世凯的亏，当时就结了怨。曹汝霖回忆说，日本公使日置益曾经跟他说过，说是革命之后，由孙中山当总统，没什么说的，因为孙没当过清朝的大官，一直主张革命，但袁世凯世受清恩，又是总理大臣，自己做总统，总不免有“篡夺之嫌”。23其实，这种说法，即便真的是日本人的体己的私房话，也说明不了他们是否对孙中山和袁世凯真的有所偏好。如果说，日本人更不喜欢袁世凯一点，那么恰是因为袁世凯相对于孙中山来说，更像是一个强人。显然，日本不乐意革命后的中国落在一个强人手里。一个四分五裂、秩序混乱的中国，对于一个怀着野心的邻居而言，无疑更合脾胃。而一个强人，却有可能结束混乱，走向统一和秩序。乘欧战方酣之际，也乘这个强人羽翼未丰之时，弄出这么一个二十一条来，除了已经吃下的山东之外，无论最后能得到多少实际的好处，只要袁世凯最后妥协了，其在国人中的合法性一定会因此而大大降低。在社会上流传的二十一条，肯定是包括第五号的，而且因此造成的国势之危，注定是要被夸张了的。这一点，在日后的岁月中，只要有风吹草动，就会显现出来。山东问题，从一开始，就跟二十一条密不可分，人们此后的相关联想，是这样展开的，一提到山东问题，就会想到二十一条，想到二十一条，就会想到亡国灭种。
而袁世凯经此事变，也的确中招，合法性受到很大的质疑，以至于后来的帝制自为，在很大程度上是为了恢复权威。结果却触犯了近代以来最流行的意识形态，体现在制度层面上的进化论，被视为开历史的倒车，身败名裂。袁世凯死后，中国的政局持续动荡，四分五裂，这样一个局面，显然最符合日本的利益。
二十一条，在五四运动之后，在国际形势变化情势下，由于国内民族主义情绪推动，经过艰苦的谈判，终于在1923年3月被正式废除。当然，日本在东北和山东的实际上的特殊地位，并未因此而受到削弱。但毕竟在名义和心理上，中国人得到了某种补偿。
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