1935年任陆军第十三军军长兼第四师师长，4月8日晋升为陆军中将。
1936年兼任陕北剿共善后办事处主任。率部驻绥远省集宁县，抗击伪蒙勾结日伪进犯。
1937年8月任第七集团军前敌总指挥，指挥所部第13军在南口地区抗击日军进攻，予敌重创。9月任第20军团军团长兼第13军军长。10月在河北漳河南岸阻击日军，掩护河北国军转移。10月底率第13军驰援晋绥第二战区，参加子洪口战役。
1938年3月率部参加台儿庄战役和徐州会战，获中华民国国民政府嘉奖，被授予青天白日勋章。6月任第31集团军总司令，随后参加武汉会战。
1939年5月参加随枣会战。春夏兼任南岳游击干部训练班教育长。年底参加冬季攻势，斩获颇丰。
1940年5月参加枣宜会战。冬，任鲁苏豫皖边区党政分会主任兼边区总司令、第31集团军总司令。
1941年1、2月间参加豫南会战，重创日军。会战结束后，华北日军对汤恩伯恩伯衔恨甚深，以汤恩伯恩伯部为天字第一号大敌。
1942年，河南发生大灾，汤恩伯恩伯曾组织所部展开救灾运动，赈济粮食，收养灾童，接济学生。
1943年，河南旱灾、蝗灾严重。汤恩伯恩伯再次发动所部节食救灾，并发动军民抢修黄泛堤防。2月当选为三青团中央委员会干事。
1944年4月在豫湘桂战役中溃败。因为贵州方面的张发奎不断告急，11月蒋介石介石调其出任黔桂边区总司令。12月初独山县陷落，陪都震动，急调汤恩伯恩伯部孙元良29军由四川入贵州解围。
1945年3月任陆军第3方面军司令官，兼任滇黔战区前线总指挥，率部参加桂柳会战。4、5月份以一部参加湘西会战。5月当选国民党第六届中央执行委员。5-7月在广西发动华南大反攻。9月抵上海，主持京沪地区日军受降。
