洪武十四年，沐英随大将军徐达北征，胜利而归。九月又为副将军，随征南将军傅友德征讨云南。当时元朝的残部梁王的势力在此盘踞，朱元璋出军三十万就是想一举摧毁这支残余势力。
沐英等领兵进逼曲靖之时，梁王接到音讯，迅速命平章达里麻前往抵御。梁军在白石江两岸遭遇，由于隔着一条江，两方都慎重对待，谁也不敢抢先渡江。初时之时，傅友德想要立马渡江，被沐英劝停。此时地方占据对岸，这个时分渡江，并不是好时机。
他眼珠子一转，最终命人摆出渡江的养子，等到地方阵营自乱之时，趁机渡江个，迅速开战。此战明军大获全胜，达里麻大败被俘，梁王把匝剌瓦尔密闻讯自杀。在沐英等人的威名下，昆明居然不攻自破，盘踞在云南多年的元朝梁王势力最终被消灭。
昆明既平，沐英等人率军进攻大理。大理段氏聚众守在下关，沐英却率兵策马渡河，绕到段氏军队之后，突然袭击使敌军溃败。大理被攻占后，云南西部大部分地区归附明朝。
洪武十八年，回师滇池，镇压复叛地区。期间马皇后和太子朱标先后逝世，沐英听到这个音讯后由于悲伤过度而出现咳血症状。但他依然坚持与傅友德一起平定昆明及其他各地，保证云南的清净。
云南被平定后，朱元璋命沐英世镇云南，沐英由此开始了封疆大吏的生活。洪武二十五年，沐英病死云南，享年四十八岁。
